血友病是一种遗传性出血疾病，主要由凝血因子VIII或IX基因突变造成凝血因子活性显著降低，造成患者关节和肌肉反复出血，可导致终生残疾。目前，血友病的治疗主要依赖凝血因子替代疗法，患者需要终生输注凝血因子，造成极大身体和心理的痛苦。

2022年5月19日，《柳叶刀-血液病学》上发表了由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任、杨仁池主任与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的中国首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗的研究成果。

结果显示：该基因治疗在中国血友病B人群中具有较高的安全性和有效性，能够实现对血友病B的长期有效治疗，并显著缓解相关并发症的发生。

图：研究发表封面

激动人心！基因治疗疗效显著

这项研究为单中心、单臂、1期注册临床研究（NCT041353000），自2019年10月正式启动，共纳入了10例重型/中重型血友病B（IX因子凝血活性，即FIX:C＜2 IU/dL）患者，在糖皮质激素预处理之后，给予一次性静脉输注基因治疗产品BBM-H901。

研究共完成中位58周的随访，研究发现：

①基因治疗起效迅速：与国际同类研究相比，本研究中的血友病B基因治疗药物（BBM-H901）起效迅速，载体衍生FIX:C在基因治疗后24h内即可表达，在48h时可达16.27±5.17IU/dl，在1周时为57.12±20.18 IU/dl（图1B），并在中位5周时达到FIX:C最高值64.05±22.53 IU/dl。

②随访期间凝血因子水平相对稳定：10例患者的载体衍生FIX:C凝血因子达到平均36.93±20.49IU/dl（图1A），其中4例患者FIX:C达到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。

③临床获益显著，未再现出血事件：基因治疗后随访期间，所有10例患者均未再出现出血事件，均无关节受累，无需输注凝血因子药物（图1D、E、F）。

④安全性良好：整个随访过程中无3-4级不良事件（AE）发生，1例患者在治疗后的发热可能与载体相关，2例患者在治疗后发生无症状的转氨酶增高伴FIX:C降低，但末次访视FIX:C分别稳定在7IU/dL和11.8IU/dL。

4大创新点，争取弯道超车

所谓基因治疗，是使用正常有功能的基因替代或修正缺陷基因，即将外源性的、有特定功能的遗传物质转移到机体内，达到治疗疾病的目的。

“全球的基因治疗研究开始于20世纪90年代，目前基因治疗已成为各个国家生物技术领域竞争的制高点。国外的眼和神经领域相关基因治疗药物已经获得了FDA的批准。我国基因治疗发展相对较晚，但发展较快。”研究主要负责人、共同通讯作者中国医学科学院血液病医院张磊主任说。

2012年欧洲批准了治疗脂蛋白脂酶缺乏的Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。在随后的几年里，一些基因治疗产品间断涌入市场，如治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的患者药物Strimvelis。

2010年，国际上就开始了血友病的基因治疗，目前全球还没有相关药物获批。研发进度最快的美国Biomarin公司正在进行III期临床。

张磊教授指出，与其他国家的研究结果相比，此次国内研究有如下4大亮点：

第一，使用了由华中科技大学肖啸教授团队自主研发的，具有我国独立知识产权的病毒载体腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）。AAV载体具有高安全性、低免疫原性、易生产等特点，被认为是“最有前景的基因治疗载体”。该团队攻克了一系列AAV基因治疗领域的核心关键技术和工艺壁垒，在制药工艺上与欧美同行处于并跑甚至领跑状态。

第二，与国际上其他血友病基因治疗研究相比，该基因治疗药物BBM-H901注射液的有效性非常高，而且安全性良好。

第三，研究中创新性地首次在治疗前预防性使用糖皮质激素，可以明显下调细胞毒T细胞比例，促进调节性T细胞（Treg）的活化，显著抑制抗原递呈细胞（APC）的功能。

第四，研究者通过单细胞测序等手段，对治疗过程中出现的免疫反应进行了单严密监测，发现ALT/AST曲线下面积与疗效相关，且疗效欠佳组患者中细胞免疫水平显著增高。

梦想不再遥远：一次输注，长期治愈

血友病是一种罕见的遗传性出血疾病，据推算全国约有12万。血友病患者又被称为“玻璃人”，以自发性关节及肌肉出血为典型表现，反复出血可以导致患者肢体残疾，也可发生严重出血而危及生命。

血友病可以分为血友病A和血友病B，前者为遗传性凝血因子Ⅷ缺乏，后者为遗传性凝血因子Ⅸ缺乏。这次研究所针对的人群是血友病B，约占全体血友病患者的20%。

“我们入组试验的第一名患者，从小饱受出血困扰，关节也受到了一定程度的损伤，他强烈希望能够不再反复输注凝血因子，同时他也了解到国外正在进行基因治疗的尝试，因此非常希望加入此次试验。

2019年11月我们给他进行基因治疗之后，很快他的凝血因子迅速接近了正常水平，开启了正常人的生活。2020年‘新冠’疫情期间，他还参加了抗疫志愿者，从事了不少正常人可以承担的体力劳动，也做了很多社会工作。可以说，这些患者一旦治愈，他们将回归正常生活，这不仅给个人带来极大获益，也一定会带来更多潜在的社会意义。”张磊教授坦言。

目前，基因治疗成为可能治愈血友病的最前沿新技术。基因疗法打破血浆原料限制，不依赖于血浆原料，没有血浆供应不足的风险。患者治疗成本也大幅下降，治疗费用从每周数次针剂，变为终生只需一次性注射或数年一次，总治疗费用大大降低，并且未来通过技术进步与生产优化，能进一步降低药品费用成本。

张磊教授透露，继此次I期结果公布后，目前正在进行下一阶段的全国多中心I/II期研究（NCT05203679），目前正在招募患者阶段，也欢迎适合招募条件的患者联系研究团队（详情如下）。此外，针对占80%人群的血友病A的基因疗法相关研究也正在开展，有望取得良好的效果。

“当然，基因疗法还存在很大的值得进一步探索的空间，例如目前国际上总体的短期有效率在80%，我们的研究也有1-2例患者没有达到预期效果。此外，如何更好地监测患者的治疗后免疫反应，对肝脏细胞的损伤程度如何，疗效的持续时间等，还需要进一步的研究。”张磊教授说。

全国多中心I/II期基因治疗血友病B患者招募信息（临床注册号NCT05203679）：

目前有针对血友病B患者的临床研究，评估基因治疗药物的安全性及有效性。已经在中国医学科学院血液病医院通过伦理委员会批准并开展。如果您符合以下主要条件，将有可能入选该研究：

1.签署知情同意书时年龄18至65周岁的男性患者；

2.临床确诊为血友病B，且内源性FIX活性水平≤2lU/dL(≤2%)；

3.接受任何重组和血浆来源的FIX蛋白产品治疗暴露天数(EDs)≥100；

4.现在及既往无肝炎或其他严重肝病；

5.无任何FIX或静注人免疫球蛋白给药相关的过敏反应或过敏史；

6.无FIX抑制物或抑制物病史；

7.AAV抗体阴性；

8.患者或患者的监护人签署书面知情同意，且患者能够遵守研究要求。

文章来源：医学界